Der Insulin-Rezeptor hilft dem Insulin den Blutzuckerspiegel zu senken

„Insulin senkt den Blutzuckerspiegel, weil es wie ein Schlüssel die Zellen für den Zucker öffnet.“ So oder so ähnlich wurde euch die Wirkungsweise von Insulin bestimmt auch erklärt. Allerdings ist neben Insulin ein ganzes Orchester an Molekülen beteiligt, den Blutzuckerspiegel zu senken. Eine wichtige Rolle spielt dabei der Insulin-Rezeptor.

 

Schokoladeneis war damals und ist auch heute noch meine Lieblingseissorte. Für mein Eis-schleckendes, dreijähriges Ich war das Thema Typ 1 Diabetes in weiter Ferne. Weder ich noch meine  Eltern mussten damals überlegen, wieviel Insulin ich für das Eis benötigte. Meine Bauchspeicheldrüse war in der Lage genug Insulin zu produzieren, um das Eis zu verstoffwechseln. Wie Insulin damals bei mir und generell bei Menschen ohne Diabetes den Blutzuckerspiegel senkt, erkläre ich euch hier.

Dieses Schokoladeneis konnte ich damals so richtig genießen. Weder meine Eltern noch ich mussten überlegen, wieviel Insulin ich mir dafür spritzen müsste.

Neben Fette und Proteine beinhaltet das Schokoladeneis hauptsächlich Zucker. Die Schleimhäute der Verdauungsorgane, also Mund, Speiseröhre, Magen und Darm, nehmen den Zucker auf und er gelangt in die Blutbahn. Folglich steigt die Konzentration von Zucker im Blut. Daraufhin produziert die Bauchspeicheldrüse Insulin, welches ebenfalls in die Blutbahn gelangt.

Der Zucker gelangt aus den Verdauungsorganen in das Blut. Kurz darauf bildet die Bauchspeicheldrüse das Insulin (PDB: 1ben). Das Blut transportiert beides zu den Zellen im Körper.

Insulin ist ein Protein. Wie alle Proteine ist Insulin aus Aminosäuren aufgebaut. Genauer gesagt besteht Insulin aus zwei Aminosäurenketten, bei denen die Aminosäuren wie Perlen bei einer Perlenkette aneinander gereiht sind. Bei menschlichem Insulin besteht die A-Kette aus 21 „Aminosäuren-Perlen“, die B-Kette aus 30.

Die Aminosäuren wechselwirken auch untereinander und das Insulin nimmt dadurch eine bestimmte Faltung ein. Die A-Kette bildet zwei Helices, bei der sich die Aminosäuren wie bei einem Korkenzieher hinaufschlängeln. Zusätzlich stabilisiert eine Disulfidbrücke die A-Kette, die sich zwischen Schwefelatomen zweier Cystein Aminosäuren ausbildet. Die B-Kette besteht aus einer Helix und einem Faltblatt. Weitere zwei Disulfidbrücken verbinden die A- und die B-Kette und stabilisieren das Insulin. Eine A-Kette und eine B-Kette zusammen bilden die funktionstüchtige Form des Insulins, ein sogenanntes Insulin-Monomer.

Bereits 1955 haben die Biochemiker Sanger und Kollegen erste strukturelle Untersuchungen an Insulin unternommen und die Aminosäuresequenz sowie die Existenz der Disulfidbrücken herausgefunden. Allerdings dauerte es dann noch weitere 14 Jahre, bis es Forschenden gelungen war die Faltung und dreidimensionale Struktur von Insulin zu entschlüsseln. Es freut mich besonders, dass dies einer Biochemikerin gelungen ist. Und zwar der englischen Dorothy Crowfoot Hodgkin, die einzige Nobelpreisträgerin aus UK. Hodgkin verwendete 1969 dafür die Methode der Röntgenstrukturkristallographie.

Insulin (PDB: 1ben) ist ein Potein und besteht aus zwei Aminosäurenketten. Die Aminosäuren kürze ich hier mit dem Ein-Buchstaben-Code ab, also zum Beispiel C für Cystein. Die Aminosäurenketten interagieren miteinander und nehmen so die für Insulin typische Faltung ein, die durch eine intramolekulare und zwei intermolekulare Disulfidbrücken stabilisiert wird. Die Disulfidbrücken habe ich hier mit Sternchen markiert.

Zurück zum Eis: Das Blut transportiert also die Insulin-Monomere und den Zucker zu den Zielzellen im Körper, z.B. in die Muskelzellen. An der Oberfläche der Zellen sitzen die Insulin-Rezeptoren. Die inaktiven Rezeptoren warten auf das Insulin und darauf das Insulin zu binden.

Auf der Oberfläche der Zielzelle, z.B. Muskelzelle, warten die Insulin-Rezeptoren (PDB: 4zxb, 2mfr, 1irk) darauf das Insulin zu binden.

Die Insulin-Rezeptoren sind ebenfalls Proteine und bestehen aus zwei A-Ketten und zwei B-Ketten. Eine A-Kette ist je 758 Aminosäuren lang und befindet sich ausschließlich außerhalb der Zelle (extrazellulär). Die B-Ketten hingegen bestehen aus 624 Aminosäuren, passieren von außen die Zellmembran (transmembran) und enden im Zytoplasma im Zellinnenraum (intrazellulär). Eine A-Kette und eine B-Kette zusammen bilden eine Insulin-Rezeptor Hälfte.

Eine Insulin-Rezeptor Hälfte allein kann seine Funktion noch nicht erfüllen. Deswegen bilden zwei Insulin-Rezeptor Hälften ein funktionelles Dimer, das wie ein umgedrehtes V aussieht.

Ein Insulin-Rezeptor Dimer ist in der Lage vier Insulin Monomere zu binden. Die Insulin Monomere binden an vier verschiedenen Stellen im extrazellulären Bereich des Insulin-Rezeptors. Dabei ist noch nicht ausreichend erforscht, welche Insulin-Bindestelle das Insulin zuerst besetzt. Das Insulin aktiviert den Insulin-Rezeptor und der Rezeptor ändert seine Form. Aus einer V-Form wird eine T-Form. Bei dieser Konformationsänderung nähern sich die intrazellulären Bereiche der B-Ketten an und aktivieren sich gegenseitig.

Bis heute ist es noch keinem Team an Forschenden gelungen die komplette Struktur des Insulin-Rezeptors atomgenau aufzulösen. Bisher gibt es lediglich Teilstrukturen des Insulin-Rezeptors. Die ersten Teilstrukturen des intra- und extrazellulären Bereichs wurden 1995 und 2006 mittels Röntgenstrukturkristallographie gelöst. Die der transmembran Domäne konnte erst 2014 mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) ermittelt werden. Die Strukturen sind mit den Codes 1irk, 2hr7 und 2mfr in der Protein Data Bank zu finden.

Allerdings vermute ich, dass es Forschende bald schaffen werden eine komplette Struktur des Insulin-Rezeptors zu veröffentlichen, weil der technische Fortschritt im Feld der Cryo-Elektronenmikroskopie rasant fortschreitet. Schon in den letzten drei Jahren sind etliche neue Teilstrukturen des Insulin-Rezeptors in guter Qualität mittels Cryo-Elektronenmikroskopie entstanden und wurden veröffentlicht.

Folglich habe ich die Strukturen der inaktiven bzw. aktivierten Form des Insulin-Rezeptors aus bestehenden Teilstrukturen modelliert. Die V-Form habe ich aus den Strukturen 4zxb, 2mfr und 1irk zusammengesetzt. Die T-Form habe ich aus den Teilstrukturen 6sof, 2mfr und 4xlv modelliert.

 

Eine A- und B-Kette bilden zusammen eine Insulin-Rezeptor Hälfte. Ein funktionstüchtiger Insulin-Rezeptor besteht aus zwei Hälften (PDB: 4zxb, 2mfr, 1irk). Bindet Insulin an den Insulin-Rezeptor ändert der Rezeptor seine Form und wird aktiviert (PDB: 6sof, 2mfr, 4xlv).

Die Interaktion der intrazellulären Bereiche des Insulin-Rezeptors aktivieren in einer Kettenreaktion viele weitere Moleküle im Inneren der Zelle, die noch nicht alle gänzlich erforscht sind. Am Ende dieser Kettenreaktion steht ein Zuckertransporter wie zum Beispiel GLUT4, der letztendlich aktiviert wird. Der aktivierte Zuckertransporter öffnet sich und transportiert Zucker von außen in das Innere der Zelle. Dadurch sinkt die Konzentration von Zucker im Blut.

Der aktivierte Insulin-Rezeptor (PDB: 6sof, 2mfr, 4xlv) aktiviert viele weitere, teils noch unbekannte Moleküle, die wiederrum den Zuckertransporter GLUT4 (PDB: 7wsm) aktivieren. Somit transportiert der Transporter den Zucker in das Zellinnere.

Wie wir gesehen haben, sperrt Insulin im klassischen Sinn nicht wie ein Schlüssel die Zellen auf, sondern erfüllt seine Aufgabe durch Kommunikation mit dem Insulin-Rezeptor. Daher gehört Insulin auch zu den Hormonen, die per Definition Signal- und Botenfunktionen im Körper übernehmen.

Ich möchte noch etwas zu den Größenverhältnissen anmerken. Damit die Abbildungen übersichtlich sind, habe ich die Strukturmodelle und Organe nicht maßstabsgetreu skizziert. Grob vereinfacht ist Insulin mit einer Länge von ca. 1,7 nm drei mal so groß wie ein Glukosemolekül. Der Insulin-Rezeptor wiederrum ist mit einer Länge von 13 nm acht mal so groß wie das Insulin. Grob gesagt ist Insulin knapp 90 Millionen mal kleiner als die Bauchspeicheldrüse, die ca. 15 cm breit ist. Das ist in etwa das gleiche Verhältnis wie ein Reiskorn zu der Breite (Ost-West Ausdehnung) der USA.

Schokladeneis liebe ich auch heute noch. Obwohl ich heutzutage für zwei Kugeln Schokoladeneis an der Eisdiele mir je nach Tageszeit knapp fünf Einheiten Insulin spritzen muss, lass ich mir den Genuss dadurch nicht vermiesen. Davon abgesehen, dass mein Insulin aus der Pumpe und nicht aus meiner Bauchspeichedrüse kommt ist die Wirkungsweise die gleiche. Da meine Insulin-Rezeptoren auch mit dem synthetischen Insulin aus der Pumpe einwandfrei kommunizieren, kann das nächste Schokoladeneis ja kommen!

 

Quellen:

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Cabail, M. Z. et al.: The insulin and IGF1 receptor kinase domains are functional dimers in the activated state. Nat Commun 6, 2015

Croll, T. I. et al.: Higher-Resolution Structure of the Human Insulin Receptor Ectodomain: Multi-Modal Inclusion of the Insertion Domain. Structure 24, 2016

Gutmann, T. et al.: Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated insulin receptor ectodomain. J Cell Biol 219, 2020

Gutmann, T. et al.: Visualization of ligand-induced transmembrane signaling in the full-length human insulin receptor. JCB 217, 2018

Hubbard, S. R. et al.: Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 1994

Li, Q. et al.: Solution structure of the transmembrane domain of the insulin receptor in detergent micelles. Biochim Biophys Acta 1838, 2014

Menting. Et al.; How insulin engages ist primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 2013

Ryle et al.: The Disulphide Bonds of Insulin. Biochem J 60, 1955

Smith, G. D. et al.: A novel complex of a phenolic derivate with insulin: Structural features related to the T->R transition. Protein Science 5, 1996

Uchikawa, E. et al.: Activation mechanism of the insulin receptor revealed by cryo-EM structure of the fully liganded receptor-ligand complex. eLife 8, 2019

Weis, F. et al.: The signalling conformation of the insulin receptor ectodomain. Nat Commun 9, 2018

Yuan, Y. et al.: Cryo-EM structure of human glucose transporter GLUT4. Nat Commun 13, 2022

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Ich bin Lisi!

Willkommen auf meinem Blog Insulin and more – Geschichten über Insulin und mehr!

Ich bin Biochemikerin, Studienkoordinatorin und Wissenschaftskommunikatorin. In diesem Blog vereine ich zwei Herzensthemen von mir: (Typ 1) Diabetes und Strukturbiologie. So gehe ich zahlreichen Aspekten rund um die Erkrankung Diabetes wissenschaftlich geprüft auf den Grund und veranschauliche sie mit Proteinstrukturen.  Dieser Blog ist für Menschen mit Diabetes und alle Interessierte!

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