Rinder- und Schweine-Insuline senken auch den Blutzuckerspiegel im Menschen

Bevor in den 1980er Jahren moderne, synthetische Insuline auf den Markt gekommen sind, haben sich die Menschen mit Diabetes Insulin gespritzt, das aus den Bauchspeicheldrüsen von Schweinen oder Kühen gewonnen wurde. Obwohl sich die Rinder- und Schweine-Insuline hinsichtlich ihrer Aminosäuren von dem menschlichen Insulin unterscheiden, können sie im Menschen trotzdem den Blutzuckerspiegel senken.

 

Kühe auf der Weide
Die ersten Insuline, die sich Menschen mit Diabetes gespritzt haben, wurden unter anderem aus Kühen gewonnen. Quelle: pixabay

Happy Birthday to me… oder eher zu meinem Diabetes! Denn dieser feiert heute seinen 20. Geburtstag! Obwohl ich natürlich viel lieber ohne Typ 1 Diabetes leben würde, bin ich doch wenigstens froh, dass ich heute mit ihm zusammenlebe und nicht einige Jahrzehnte früher. Denn in den 1950er Jahren hätten mir Ärzt:innen vermutlich von einer Schwangerschaft abgeraten und noch vor 100 Jahren wäre ich sicherlich vor meinem 14. Geburtstag an einer diabetischen Ketoazidose verstorben. Denn erst im Jahre 1921, also 68 Jahre vor meinem Geburtsjahr, entdeckten zwei Wissenschaftler aus Toronto, Frederik Banting und Charles Best, die Insulintherapie. Sie haben einen Extrakt aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern isoliert und ihren Patient:innen mit Typ 1 Diabetes gespritzt. Daraufhin haben sie beobachtet, dass der Blutzuckerspiegel sinkt. Damit konnte Typ 1 Diabetes zwar noch nicht geheilt werden, aber die Diagnose bedeutete nicht mehr zwangsläufig den zeitnahen Tod.

Die amerikanische Firma Eli Lilly optimierte die Insulingewinnung aus Rindern und Schweinen und brachte 1923 das erste kommerzielle Insulin namens Iletin® auf den Markt. Wie die heutigen Insuline musste Iletin® gespritzt werden.

Ein Berg voller Bauchspeicheldrüsen, für die Insulingewinnung (links). Ein Fläschchen des ersten kommerziell verfügbaren Insulins (rechts).
Eli Lilly optimierte in den 1920er Jahren die Insulingewinnung aus Rindern und Schweinen. Dafür brauchten sie Tonnen an Bauchspeicheldrüsen der Tiere. Das erste kommerziell verfügbare Insulin Iletin® ist 1923 auf den Markt gekommen. Quelle: Eli Lilly.

In meinem letzten Blogbeitrag „Wie Insulin an seinen Rezeptor bindet“ habe ich erklärt, dass das Insulin und der Insulin-Rezeptor exakt zueinander passen müssen, damit das Insulin den Blutzuckerspiegel senkt. Da sich früher viele Menschen mit Diabetes Insulin aus Schweinen und Rindern gespritzt haben, senken diese im Menschen offensichtlich auch den Blutzuckerspiegel. Als Strukturbiologin wollte ich natürlich genauer wissen, ob sich die Insuline untereinander unterscheiden, und wenn ja, warum die Insuline von Rindern und Schweinen trotzdem im Menschen wirken.

Die Insuline von Rindern und Schweinen besitzen auch wie das menschliche Insulin je eine A- und eine B-Kette. In der folgenden Abbildung habe ich die verschiedenen Insuline übereinandergelegt. Wir sehen, dass die drei Insuline nahezu perfekt aufeinanderpassen. Die A- und B-Ketten sind also exakt gleich angeordnet und gefaltet. In allen drei Insulinen verbinden zwei Disulfidbrücken die A- und B-Kette miteinander und eine Disulfidbrücke stabilisiert die A-Kette zusätzlich. In meinem Blogbeitrag „Der Insulin-Rezeptor hilft dem Insulin den Blutzuckerspiegel zu senken“ könnt ihr den Aufbau des menschlichen Insulins nochmal im Detail nachlesen.

Überlagerung der Strukturmodelle von menschlichem, Schweine- und Rinder-Insulin.
Hier habe ich die Insuline aus Rindern, Schweinen und Menschen übereinandergelegt. Alle drei Insulinarten besitzen eine A- (rosa) und eine B-Kette (grün), die jeweils gleich gefaltet und gleich zueinander orientiert sind. Je zwei Disulfidbrücken verbinden die A- und die B-Kette und eine Disulfidbrücke stabilisiert die A-Kette (PDB: 6pxv, 1pid, 1sdb).

Als Nächstes wollte ich wissen, ob sich die Insuline anhand ihrer Aminosäuren unterscheiden. In allen drei Insulinen besteht die A-Kette aus 21 und die B-Kette aus 30 Aminosäuren. Weiterhin ist die Reihenfolge der Aminosäuren in den Insulinen fast identisch. Das Schweineinsulin unterscheidet sich bloß an einer Position von dem menschlichen Insulin. Und zwar ist an Position 30 der B-Kette im Schweineinsulin ein Alanin (A) statt eines Threonins (T). Im Rinderinsulin sind drei Aminosäuren getauscht im Vergleich zum menschlichem Insulin. An den Positionen 8 und 10 der A-Kette befinden sich die Aminosäuren Alanin (A) und Valin (V) statt Threonin (T) und Isoleucin (I) und ebenso an Position 30 ein Alanin (A) statt eines Threonins (T).

Schematischer Vergleich der Aminosäuresequenz des menschlichen, Rinder- und Schweine-Insulins.
Die Insuline der Menschen, Schweine und Rinder besitzen je eine A-Kette (rosa) mit 21 und eine B-Kette (grün) mit 30 Aminosäuren. Das Schweineinsulin unterscheidet sich nur an einer Position von dem menschlichen Insulin (Alanin (A) statt Threonin (T) an Position 30 der B-Kette). Das Rinderinsulin unterscheidet sich in drei Aminosäuren vom menschlichen Insulin: Alanin (A) und Valin (V) statt Threonin (T) und Isoleucin (I) an den Positionen 8 und 10 der A-Kette sowie ebenso Alanin (A) statt Threonin (T) an Position 30 der B-Kette.

Was bewirkt also der Austausch dieser einen bzw. drei Aminosäuren? In der nächsten Abbildung seht ihr oben Ausschnitte des menschlichen Insulins und unten den entsprechenden Ausschnitt im Rinder- bzw. Schweineinsulin. An Position 8 der A-Kette sind beim Menschen (und Schweinen) ein Threonin und bei Rindern ein Alanin. Im Vergleich zu Alanin besitzt Threonin eine zusätzliche Methyl- (-CH3) und Hydroxygruppe (-OH). Letztere bewirkt, dass das Threonin zu den polaren und hydrophilen (also wasserliebenden) Aminosäuren zählt. Obwohl sich Alanin und Threonin in ihren Seitenketten unterscheiden, sind sie dennoch gleich im Insulin orientiert und der Austausch von Threonin zu Alanin scheint die Struktur des Insulins nicht zu ändern.

An der Position 10 der A-Kette sind beim Menschen und Schweinen je ein Isoleucin und bei Rindern ein Valin. Aufgrund ihrer Seitenketten zählen beide Aminosäuren zu den hydrophoben (also wasserabweisenden) Aminosäuren. Valin und Isoleucin unterscheiden sich dadurch, dass das Isoleucin eine zusätzliche Methylgruppe besitzt. Hier sehen wir ebenso, dass das Isoleucin und das Valin jeweils gleich im Insulin orientiert sind und es für die Struktur des Insulins keine große Rolle spielt, ob an dieser Stelle ein Valin oder Isoleucin vorhanden ist.

An Position 30 der B-Kette ist beim Menschen ein Threonin und bei Rindern und Schweinen ein Alanin. Hier scheint zwar die B-Kette sich unterschiedlich zu orientieren, aber ich vermute, dass das daran liegt, weil die Position 30 ganz am Ende der B-Kette liegt. Die Enden von Proteinen, die wenig intramolekulare Kontakte ausüben, können bei der Erstellung der Strukturmodelle oft nur schlecht modelliert werden. Das hat eher technische Gründe der Röntgenstrukturkristallographie.

Detailierte Darstellung der ausgetauschten Aminosäuren des menschlichen, Rinder- und Schweine-Insulins.
Hier habe ich die unterschiedlichen Aminosäuren der Insuline im Detail herausgearbeitet. An Position 8 der A-Kette hat das Rinderinsulin ein Alanin statt eines Threonins und an Position 10 ein Valin statt eines Isoleucins. An Position 30 der B-Kette besitzen die Schweine- und Rinder-Insuline ein Alanin statt eines Threonins. Obwohl sich die Aminosäuren in ihren Seitenketten unterscheiden, wird die Faltung des Insulins dadurch kaum verändert (PDB: 6pxv, 1pid, 1sdb).

Als Letztes wollte ich mir genauer ansehen, wo genau sich die Aminosäuren, die verändert sind, im Insulin befinden. Aus meinem letzten Blogbeitrag „Wie Insulin an seinen Rezeptor bindet“  kennen wir schon die Aminosäuren im Insulin, die an der Bindung zum Insulin-Rezeptor beteiligt sind. Diese habe ich hier in der nächsten Abbildung nochmal gelb markiert. Die Aminosäuren an den Positionen 8 und 10 der A-Kette sowie 30 der B-Kette liegen außerhalb der gelben Bereiche. Somit wird ersichtlich, dass die Aminosäuren, die sich in Rindern und Schweinen unterscheiden, nicht an der Bindung zum Insulin-Rezeptor beteiligt sind.

Graphische Zusammenfassung und Darlegung, dass die getauschten Aminosäuren des menschlichen, Rinder- und Schweine-Insulins nicht an der Bindung an den Insulin-Rezeptor beteiligt sind.
Sowohl in der Aminosäuresequenz (oben) als auch in den Strukturmodellen (unten) sind die Aminosäuren, die an den Insulin-Rezeptor binden, gelb markiert. Die Aminosäuren, die in Rindern und Schweinen anders sind, liegen nicht in den gelb markierten Bereichen. Sie scheinen also nicht an der Bindung zum Insulin-Rezeptor beteiligt zu sein (PDB: 6pxv, 1pid, 1sdb).

Ich habe in den Datenbanken kein Strukturmodell gefunden, das Rinder- oder Schweine-Insulin gebunden an den menschlichen Rezeptor zeigt. Ich vermute aber, dass sie ähnlich wie das menschliche Insulin an den Rezeptor binden, weil sie sich strukturell eben kaum voneinander unterscheiden. Klinische Studien belegen außerdem, dass Rinder- und Schweine-Insuline genauso effektiv den Blutzuckerspiegel senken. Schließlich hat Iletin® auch schon vielen Menschen mit Diabetes das Leben gerettet.

Noch ein Fun Fact zum Schluss: Damals in den 1920er Jahren konnte aus der Bauchspeicheldrüse aus einem Schwein in etwa 14 mg Insulin gewonnen werden, was umgerechnet etwa 400 Einheiten Insulin entspricht. Im Moment brauche ich täglich in etwa 58 Einheiten Insulin. Das bedeutet, dass nur ich allein jährlich das Insulin von 53 Schweinen bräuchte! Darum bin ich wirklich froh, dass es mittlerweile modernere, synthetische Insuline gibt, die ich nach und nach in den nächsten Blogbeiträgen strukturell analysieren werde.

Quellen:

Lewis, G. et al.: The discovery of insulin revisited: lessons for the modern era. JCI 131, 2021

Richter, B. et al.: ‚Human‘ insulin versus animal insulin in people with diabetes mellitus (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, 2003

Ziegler, A.-G. et al.: 100 Years of insulin: Lifesaver, immune target, and potential remedy for prevention. Cell Press Med 2, 2021

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Ich bin Lisi!

Willkommen auf meinem Blog Insulin and more – Geschichten über Insulin und mehr!

Ich bin Biochemikerin, Studienkoordinatorin und Wissenschaftskommunikatorin. In diesem Blog vereine ich zwei Herzensthemen von mir: (Typ 1) Diabetes und Strukturbiologie. So gehe ich zahlreichen Aspekten rund um die Erkrankung Diabetes wissenschaftlich geprüft auf den Grund und veranschauliche sie mit Proteinstrukturen.  Dieser Blog ist für Menschen mit Diabetes und alle Interessierte!

Viel Spaß beim Lesen!

LISI

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